Najraniji tragovi života koji su pronađeni na ostrvu dolaze iz neolitskog doba, pokazuju nivija arheološka otkrića. Istorija Zakintosa vuče korene još iz antičkog vremena: prema Pliniju, Zakintos je naseljen pre 3000 pne a ime je dobila Iria. Nedaleko od tvrđave pronađeni su mermerno ostaci božanskih ličnosti poput Apolona, Afrodite, Artemide, koji su sada u muzeju Tiepolo u Veneciji. Ovi ostaci takođe potvrđuju da su meštani Zakintosa skloni muzici i obožavanju Artemide.
Prvi pisani trag grčkom ostrvu Zakintos može se naći u Ilijadi, remek delu poznatog starogrčkog pisca Homera, koji pripoveda da je Zakintos dobio ime po sinu Trojanskog kralja Dardanosa, koji je sa svojom vojskom prvi posetio ovo ostrvo 1500 - 1600 p.n.e. Homer je nazvao ostrvo "Yliessa", ili ostrvo bogate vegetacije. Atnički Zakinjćani su stvorili zanimljivu kulturu i počeli da osnivaju kolonije za širom atničkog sveta, kao što su Zakantha u Španiji, grad Kidonies na Kritu, i Fokida u Pirinejima Španije.
Geografski položaj, plodna zemlja, i izvori katrana odigrali su značajnu ulogu u ekonomskom razvoju ostrva, sto je dovelo da u 6. veku pre nove ere kuje srebrni novac. U periodu od oko VII sedam vekova, ostrvoljani su iskusili slobodan demokratski život. Tokom Prvog Peloponezkog rata negde između 459 i 446 godine p.n.e. Atinski vojni komadant Tolomides zaključio je savez sa Zakinćanima. Atini je ovaj savez bio izuzetno važan, jer im je Zakintos obezbedjivao katran, koji je efikasniji zaštitnik brodske daske od smole. Atinskoj floti bila je potrebna zaštita od truljenja, tako da je Toredo na ovaj način nasao novi izvor katrana koji je bio toliko važan Atinjanima. Nakon poraza ostrvo zauzimaju Spartanci, što je dovelo do promene društvenog uređenja iz demokratije u monarhiju. Tokom Persijskog rata, Zakintos zadržao neutralan stav, dok je tokom perioda Rimskog carstva, ona je integrisana u okviru rimske provincije Ahaje.
Sa usponom i osnivanjem Vizantije, Zakintos je pripadao provinciji Iliriji. Sa početkom krstaških ratova, Jonsko ostrvo prolazi kroz nove avanture. Krajem XXII veka Zakintos postaje posed francuske grofovske porodice Orsini, nakon njih Zakintosom vlada Angevins (Napuljski kralj) i konačno pada u posed Firenciske princeze Tocchi. 1485 Mlečani su zauzeli ostrvo, nakon diplomatskog pritiska nad Turcima. Venecijanski okupacija obezbedila je Zakintosu stabilnost i mogućnost za razvoj, koji mu je bio uskraćen vekovima. Mir obezbeđen snagom Venecije, po prvi put, obezbedila mogućnost ostrvu da cveta u ekonomskom i kulturnom smislu.
Stanovnici su bili podeljeni u tri klase: plemstvo, buržoazija i narod. Samo su plemići bili registrovani u zlatnu knjigu Libro d'Oro i imali su političkih prava. Kada su 1797 Francuski republikanci stigli na Zakintos i dočekani su sa oduševljenjem, što je dovelo i do spaljivanja Libro d'oro na Agios Markos trgu. Francuska okupacija je trajala 15 meseci. U 1798, zajednički rusko-turski flota, pod komandom ruskog admirala Usakov, stigla je na Zakintos i zauzeli ostrvo.
Mirovnim sporazumom iz 1800 potpisan između Rusije i Turske osnivana je nezavisna država pod nazivom "Država sedam ostrva". Grčki jezik je postao zvaničan jezik i pravoslavno hrišćanstvo je prihvaćeno kao zvanična religija. Država od sedam ostrva, što je bila prva nezavisna grčka država u modernoj istoriji, trajala je sedam godina. U 1807 francuske trupe okupirale Jonskih ostrva. Dve godine kasnije, 1809, britanska mornarica zauzela je Zakintos. Britanska okupacija (1809-1864) bio je poslednji period okupacije pre ujedinjenja sa Grčkom.
Sa izbijanjem grčkog ustanka 1821 god meštani su aktivno podržavali ustanike i aktivno su se pridružili borbi za oslobođenje od Turaka. Nakon njihovog oslobođenja od Turaka dana 21. maja 1864, Grčka zastava definitivno podignuta na ostrvu. Tokom Drugog svetskog rata, ostrvo su prvobitno okupirali Italijani, a kasnije i Nemci.
Nekoliko godina kasnije, 1953 nakon razornog zemljotresa koji je usledio, i razorne vatre koja je usledila sravnila je grad Zakintos. Istorijske zgrade i crkve su izgubljene, zajedno sa blagom koje su sadržale.